Donepecilo
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Desarrollo de IFD
Interacciones
Desarrollo de IFDAcción terapéutica. Inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa. Propiedades. Es
un moderno agente inhibidor reversible de la colinesterasa o
acetilcolinesterasa (AChE) que es la enzima que degrada el
neurotransmisor colinérgico acetilcolina (Ac) a nivel del sistema
nervioso central. Es por ello que, las concentraciones de la
acetilcolina a nivel de la corteza cerebral, se incrementan
significativamente y al mismo tiempo se evita su degradación por las
neuronas colinérgicas, aún no afectadas por esta patología
degenerativa, que es la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento con
donepecilo ha mostrado mejorar las funciones cognoscitivas del
paciente, pero todavía no hay evidencias definitivas de que altere el
curso evolutivo de esta patología demencial, de la que la enfermedad de
Alzheimer es la causa entre el 50% y el 66%. Químicamente es un
derivado piperidínico que no está relacionado con los otros fármacos
inhibidores de la colinesterasa como la tacrina, que es un derivado
acridínico. El tratamiento a largo plazo ha mostrado sus beneficios
sobre diversas funciones cognoscitivas y capacidades como memoria,
atención, concentración, orientación témporo-espacial, lenguaje,
praxis, comprensión, comportamiento en sus tareas habituales. Luego de
su administración por vía oral el donepecilo se absorbe en forma rápida
y completa en el tracto digestivo sin que sea afectado por la presencia
de alimentos. Luego de una dosis única de 5mg logra un Tmáx de 3,0 +
1,4 horas, se liga en forma elevada con las proteínas plasmáticas (96%)
y posee una prolongada vida media (70 horas) de eliminación sin
importar la dosis, lo que permite una posología de una sola toma
diaria. Tiene una farmacocinética lineal en el rango posológico de
1-10mg diarios por lo que permite aumentar la dosis y predecir la
elevación de su concentración en sangre. El 15% del fármaco es
biotransformado por el hígado a nivel del sistema citocromo P450,
recuperándose el 57% por la orina y el 15% por las heces. El régimen
posológico no requiere ser modificado en sujetos añosos ni en pacientes
con disfunción hepática o renal. La eliminación se hace como droga
intacta o como múltiples metabolitos (N-debencílico, glucurónido,
desmetilo, etc.) de donepecilo y otros que no se han logrado
identificar. Indicaciones. Demencia tipo Alzheimer leve o moderada. Dosificación. Se
iniciará el tratamiento con 5mg en una única dosis administrada por la
noche durante un período de 30 días. A partir de ese tiempo y según la
respuesta clínica observada se emplearán 10mg también una vez por día.
No existen estudios clínicos realizados con dosis superiores a los
10mg/día. Se ha detectado una disminución de los efectos beneficiosos
del donepecilo con la discontinuación del tratamiento. Reacciones adversas. En
general fueron de carácter leve y transitorias y se presentaron al
inicio del tratamiento, mejorando sin necesidad de modificar la dosis.
Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia (por lo menos
en el 1% de los casos) que condujeron a la discontinuación del
tratamiento en estudios clínicos controlados fueron: náuseas, vómitos,
diarrea, dispepsia, insomnio, calambres musculares, astenia, fatiga,
anorexia. En la clasificación por aparatos y sistemas las reacciones
adversas poco frecuentes (incidencia entre el 0,1 y 1% de los
pacientes) observadas fueron similares a las del grupo placebo y son
las que se adjuntan. Las reacciones adversas fueron clasificadas por
sistema y se detallaron utilizando las siguientes definiciones:
reacciones adversas frecuentes (las que se observaron en por lo menos
el 1% de los pacientes) y reacciones adversas infrecuentes (las que se
observaron entre el 1 y el 0,1% de los pacientes). Estas reacciones
adversas no necesariamente se encontraban relacionadas con el
tratamiento con donepecilo y, en la mayoría de los casos, se observaron
con una frecuencia similar a la observada en los pacientes tratados con
placebo en los estudios controlados. Generales. Frecuentes: influenza,
precordialgia, odontalgia. Infrecuentes: fiebre, edema facial
periorbitario, hernia hiatal, abscesos, celulitis, escalofríos,
frialdad generalizada, embotamiento, disminución de la atención.
Sistema cardiovascular. Frecuentes: hipertensión, vasodilatación,
fibrilación auricular, sofocos, hipotensión. Infrecuentes: angina de
pecho, hipotensión postural, infarto de miocardio, bloqueo
auriculoventricular (de primer grado), insuficiencia cardíaca
congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica,
taquicardia supraventricular, trombosis de las venas profundas. Aparato
digestivo. Frecuentes: incontinencia, sangrado gastrointestinal,
inflamación, epigastralgia. Infrecuentes: eructos, gingivitis, apetito
aumentado, flatulencia, abscesos periodontales, colelitiasis,
diverticulitis, sialorrea, boca seca, gastritis, colon irritable, edema
de lengua, malestar epigástrico, gastroenteritis, aumento de los
niveles de transaminasas, hemorroides, íleo, ictericia, melena,
polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal. Sistema endocrino.
Infrecuentes: diabetes mellitus, bocio. Sistema hemolinfático.
Infrecuentes: anemia, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia,
eritrocitopenia. Trastornos metabólicos y nutricionales. Frecuentes:
deshidratación. Infrecuentes: gota, hipocaliemia, aumento de CPK,
hiperglucemia, aumento de peso, aumento del LDH. Aparato
musculoesquelético. Frecuentes: fracturas óseas. Infrecuentes:
debilidad muscular, fasciculación de los músculos de la cara. Sistema
nervioso. Frecuentes: ideas delirantes, temblores, irritabilidad
parestesias, tendencia a la agresión, vértigo, ataxia, aumento de la
libido, inquietud, llanto anormal, nerviosismo, afasia. Infrecuentes:
ACV, hemorragia intracraneana, AIT, inestabilidad emocional,
neuralgias, frialdad localizada, espasmos musculares, disforia,
anormalidad en la marcha, hipertonía, hipocinesia, neurodermatitis,
entumecimiento localizado, paranoia, disartria, aumento de la
hostilidad, disminución de la libido, melancolía, retraimiento
emocional, nistagmo. Aparato respiratorio. Frecuentes: disnea, dolor de
garganta, bronquitis. Infrecuentes: epistaxis, alteración en la
secreción nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar,
sibilancias, hipoxia, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea
durante el sueño, ronquidos. Piel y anexos. Frecuentes: prurito,
diaforesis, urticaria. Infrecuentes: dermatitis, eritema, decoloración
de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis fungosa, herpes
zoster, hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlceras en la piel.
Sentidos especiales. Frecuentes: cataratas, irritación de los ojos,
visión borrosa. Infrecuentes: xerostomía, glaucoma, otalgia, tinnitus,
blefaritis, hipoacusia, hemorragia retiniana, otitis externa y media,
disgeusia, hemorragia conjuntival, vértigo al movimiento, manchas
oculares. Aparato genitourinario. Frecuentes: incontinencia urinaria,
nicturia. Infrecuentes: disuria, hematuria, urgencia miccional,
metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia prostática, pielonefritis,
obstrucción urinaria, fibroadenosis mamaria, enfermedad fibroquística
de las mamas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis. Precauciones y advertencias. Anestesia:
el donepecilo como inhibidor de la colinesterasa, probablemente exagere
la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia.
Trastornos cardiovasculares: debido a su acción farmacológica, los
inhibidores de la colinesterasa pueden producir efectos vagotónicos
sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bradicardia). La posibilidad
de que se produzca esta acción puede ser especialmente importante
cuando se trata a pacientes con enfermedad del nódulo sinusal u otras
afecciones de la conducción cardíaca supraventricular. Se han
registrado casos de síncope en asociación con el uso de donepecilo.
Afecciones gastrointestinales: a través de su acción primaria, los
inhibidores de la colinesterasa pueden incrementar la secreción del
ácido gástrico debido a su mayor actividad colinérgica. Por lo tanto,
será necesario controlar muy de cerca a los pacientes bajo tratamiento
con donepecilo y, en especial a los pacientes con mayor riesgo de
desarrollar úlceras [pacientes con antecedentes de úlcera o que reciben
tratamientos concomitantes con drogas antiinflamatorias no esteroides
(AINE)] con el objeto de detectar la presencia de síntomas de sangrado
gastrointestinal oculto o activo. Los estudios clínicos con donepecilo
no mostraron un incremento, en relación con el placebo, en la
incidencia, tanto de la úlcera péptica, como del sangrado
gastrointestinal. Teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas del
donepecilo, y dentro de las consecuencias previsibles, se han
registrado náuseas, diarrea y vómitos. Estos efectos, parecen
presentarse más frecuentemente con la dosis de 10mg diarios que con la
de 5mg diarios. En la mayoría de los casos, estos efectos han sido
leves y transitorios, prolongándose en algunos de los casos, de una a
tres semanas y mejorando a medida que avanzaba el tratamiento con
donepecilo. Trastornos genitourinarios: aunque no se ha observado en
los estudios clínicos con donepecilo, los agentes colinomiméticos
pueden causar retención urinaria. Afecciones neurológicas:
convulsiones, se cree que los agentes colinomiméticos tienen un cierto
potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las
convulsiones también pueden ser una manifestación de la enfermedad de
Alzheimer. Afecciones pulmonares: debido a sus acciones colinomiméticas
los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescriptos con cautela a
pacientes con una historia de asma o de enfermedad pulmonar
obstructiva. Interacciones. Efecto del donepecilo sobre el metabolismo de otras drogas: no se han llevado a cabo estudios clínicos in vivo
que determinen el efecto de donepecilo sobre la depuración de drogas
metabolizadas por el sistema de citocromo CYP3A4 (por ejemplo
cisapride, terfenadina) o por el CYP2D6 (por ejemplo imipramina). Sin
embargo, los estudios in vitro muestran un bajo índice de unión a estas enzimas (K1
media, alrededor de 50-130nM). Dadas las concentraciones plasmáticas
terapéuticas del donepecilo (164nM), la probabilidad de que se produzca
interacción es baja. Se desconoce el potencial de inducción enzimática
que pueda tener el donepecilo. Efecto de otras drogas sobre el
metabolismo del donepecilo: el ketoconazol y la quinidina, inhibidores
de las isoenzimas CYP450, 3A4 y 2D6 respectivamente, inhiben el
metabolismo del donepecilo in vitro. Los inductores de las
isoenzimas CYP3A4 y 2D6 (por ejemplo fenitoína, carbamazepina,
dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían incrementar el índice
de eliminación del donepecilo. Uso con agentes anticolinérgicos: debido
a su mecanismo de acción los inhibidores de la colinesterasa presentan
el potencial de interferir con la actividad de los medicamentos
anticolinérgicos. Uso con agentes colinomiméticos y otros inhibidores
de la colinesterasa: cuando los inhibidores de la colinesterasa se
administran concurrentemente con la succinilcolina, agentes
bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos, como
el betanecol, se puede esperar un efecto sinérgico. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al fármaco o a los derivados piperidínicos. Menores de 18 años. Embarazo y lactancia. Sobredosificación. Como
es el caso con cualquier sobredosis, se deben utilizar medidas
generales de mantenimiento. Las sobredosis con inhibidores de la
colinesterasa pueden causar crisis colinérgicas caracterizadas por
náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia,
hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible
que se produzca una mayor debilidad muscular que puede causar la muerte
si los músculos respiratorios se encontraran comprometidos. Tratamiento
de la sobredosis: los anticolinérgicos terciarios, como la atropina,
pueden usarse como antídoto para la sobredosis con donepecilo. Se
recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina,
titulado para obtener el efecto deseado: una dosis inicial de 1 a 2mg
por vía IV, con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. Se
han registrado respuestas atípicas en la tensión arterial y la
frecuencia cardíaca cuando se administraron otros colinomiméticos
conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios, tales como el
glucopirrolato. No se sabe si el donepecilo o sus metabolitos pueden
extraerse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o
hemofiltración). En los animales, entre los signos de toxicidad
relacionados con la dosis, se mencionan, reducción en el movimiento
espontáneo, posición decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo,
convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis,
fasciculación y menor temperatura de la superficie corporal. InteraccionesSeleccione una interacción para ver su información.
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